Γιατί το Ozempic δεν λειτουργεί σε όλους – Το «κρυφό» γονίδιο που μπλοκάρει τη θεραπεία

Μια διεθνής μελέτη αποκαλύπτει ότι ένα ποσοστό ατόμων με διαβήτη τύπου 2 φέρει γενετικές παραλλαγές που μειώνουν την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων που βασίζονται στο GLP-1, παρά τα αυξημένα επίπεδα της ορμόνης στο σώμα τους.

Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 χρησιμοποιούνται πλέον από περισσότερους από το ένα τέταρτο των ασθενών με διαβήτη τύπου 2. Η δημοτικότητά τους αυξάνεται συνεχώς, καθώς σκευάσματα όπως το Ozempic και το Wegovy έχουν ευρεία χρήση και για απώλεια βάρους.

Ωστόσο, νέα ευρήματα από το Stanford Medicine δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά δεν έχουν την ίδια αποτελεσματικότητα για όλους. Η έρευνα εντοπίζει γενετικές διαφορές σε περίπου 10% του πληθυσμού, οι οποίες φαίνεται να περιορίζουν «σιωπηλά» τη δράση των φαρμάκων στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα.

Οι επιστήμονες περιγράφουν ένα φαινόμενο που ονομάζεται «αντίσταση στο GLP-1», όπου το σώμα παράγει υψηλότερα επίπεδα της ορμόνης GLP-1 αλλά δεν ανταποκρίνεται σωστά σε αυτήν. Το εύρημα είναι απρόσμενο, καθώς το GLP-1 συνήθως μειώνει το σάκχαρο, επιβραδύνει την πέψη και περιορίζει την όρεξη.

Η μελέτη, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Genome Medicine, βασίζεται σε δεκαετή διεθνή έρευνα και συνδυάζει πειράματα σε ανθρώπους, μελέτες σε ποντίκια και δεδομένα από κλινικές δοκιμές.

«Σε ορισμένες από τις δοκιμές, είδαμε ότι τα άτομα που είχαν αυτές τις γενετικές παραλλαγές δεν μπορούσαν να μειώσουν το σάκχαρο στο αίμα τους το ίδιο αποτελεσματικά μετά από έξι μήνες θεραπείας», δήλωσε η Anna Gloyn, καθηγήτρια παιδιατρικής και γενετικής και μία από τις επικεφαλής της μελέτης. Όπως σημείωσε, η έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών που δεν ανταποκρίνονται θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξατομικευμένη ιατρική και στις θεραπευτικές αποφάσεις.

Η μελέτη συν-διευθύνθηκε από τον Markus Stoffel του ETH Zurich, ενώ κύριοι συγγραφείς ήταν οι Mahesh Umapathysivam, Elisa Araldi και άλλοι ερευνητές από πανεπιστήμια της Αδελαΐδας και της Πάρμας.

«Όταν θεραπεύω ασθενείς με διαβήτη, βλέπω μεγάλη ποικιλία στην ανταπόκριση στα φάρμακα GLP-1 και είναι δύσκολο να προβλεφθεί κλινικά αυτή η ανταπόκριση», ανέφερε ο Umapathysivam. «Αυτό είναι το πρώτο βήμα για να μπορέσουμε να χρησιμοποιούμε το γενετικό προφίλ κάποιου ώστε να βελτιώσουμε τη λήψη αποφάσεων».

Η έρευνα αποτελεί την πρώτη λεπτομερή περιγραφή της αντίστασης στο GLP-1, αν και η αιτία της παραμένει άγνωστη. «Αυτό είναι το ερώτημα του ενός εκατομμυρίου», είπε η Gloyn, σημειώνοντας ότι δεν έχει ακόμη εντοπιστεί ο μηχανισμός που προκαλεί το φαινόμενο.

Απροσδόκητη αντίσταση

Οι ερευνητές επικεντρώθηκαν σε δύο γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν το ένζυμο PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase), το οποίο ενεργοποιεί πολλές ορμόνες, συμπεριλαμβανομένου του GLP-1.

«Το PAM είναι ένα πραγματικά συναρπαστικό ένζυμο, γιατί είναι το μόνο που μπορεί να εκτελέσει μια χημική διαδικασία που ονομάζεται αμιδίωση, η οποία αυξάνει τη διάρκεια ζωής και τη δραστικότητα βιολογικά ενεργών πεπτιδίων», εξήγησε η Gloyn. «Αν υπάρχει πρόβλημα με αυτό το ένζυμο, τότε επηρεάζονται πολλαπλές λειτουργίες της βιολογίας».

Οι παραλλαγές αυτές είναι γνωστό ότι εμφανίζονται συχνότερα σε άτομα με διαβήτη και επηρεάζουν την έκκριση ινσουλίνης. Για να εξεταστεί η επίδρασή τους στο GLP-1, οι ερευνητές μελέτησαν ενήλικες με και χωρίς τη συγκεκριμένη παραλλαγή (p.S539W).

Οι συμμετέχοντες κατανάλωσαν ένα ζαχαρούχο διάλυμα και το αίμα τους εξεταζόταν κάθε πέντε λεπτά για τέσσερις ώρες. Αντίθετα με τις αρχικές προσδοκίες για χαμηλότερα επίπεδα GLP-1, οι ερευνητές εντόπισαν αυξημένα επίπεδα της ορμόνης.

«Αυτό που είδαμε στην πραγματικότητα ήταν αυξημένα επίπεδα GLP-1», ανέφερε η Gloyn. «Ήταν το αντίθετο από αυτό που περιμέναμε». Παρά τα υψηλότερα επίπεδα, δεν υπήρξε βελτίωση στον έλεγχο του σακχάρου, γεγονός που υποδηλώνει αντίσταση στο GLP-1.

Επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων

Τα απρόσμενα ευρήματα ώθησαν τους ερευνητές να επαναλάβουν τις δοκιμές για αρκετά χρόνια. Συνεργάστηκαν με επιστήμονες στη Ζυρίχη που μελετούσαν ποντίκια χωρίς το γονίδιο PAM. Τα ζώα εμφάνιζαν υψηλά επίπεδα GLP-1 αλλά μειωμένη ρύθμιση του σακχάρου, επιβεβαιώνοντας το φαινόμενο της αντίστασης.

Τα ποντίκια παρουσίαζαν επίσης ταχύτερη γαστρική κένωση και μειωμένη ανταπόκριση στους αγωνιστές του GLP-1, παρά την ύπαρξη φυσιολογικών υποδοχέων. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το πρόβλημα δεν εντοπίζεται στον υποδοχέα, αλλά βαθύτερα στη βιολογική οδό.

Κλινικά αποτελέσματα

Αναλύσεις κλινικών δοκιμών έδειξαν ότι τα άτομα με τις συγκεκριμένες παραλλαγές ανταποκρίνονται λιγότερο στα φάρμακα GLP-1 και έχουν μικρότερη πιθανότητα να επιτύχουν φυσιολογικά επίπεδα HbA1c.

Μετά από έξι μήνες θεραπείας:

• 25% χωρίς τις παραλλαγές πέτυχαν τον στόχο HbA1c
• 11,5% με την παραλλαγή p.S539W
• 18,5% με την παραλλαγή p.D563G

Οι παραλλαγές δεν φάνηκε να επηρεάζουν την ανταπόκριση σε άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα, όπως η μετφορμίνη ή οι σουλφονυλουρίες, γεγονός που δείχνει ότι το φαινόμενο είναι ειδικό για τα φάρμακα που δρουν μέσω του GLP-1.

Συμπέρασμα

Η βιολογική βάση της αντίστασης στο GLP-1 παραμένει άγνωστη και πιθανόν πολύπλοκη. Οι ερευνητές τη συγκρίνουν με την αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία επίσης δεν έχει κατανοηθεί πλήρως.

Στο μέλλον, ενδέχεται να αναπτυχθούν φάρμακα που αυξάνουν την «ευαισθησία» στο GLP-1 ή νέες μορφές θεραπείας μεγαλύτερης διάρκειας, οι οποίες θα παρακάμπτουν το πρόβλημα και θα βελτιώνουν την αποτελεσματικότητα των υφιστάμενων αγωγών.